29 апреля 2021 года. В интервью, опубликованном в апрельском номере журнала «Русский Космос», начальник ЦПК Павел Власов сообщил, что Олег Артемьев назначен командиром основного экипажа ТПК «Союз МС-21», старт которого назначен на весну 2022 года.
4 мая 2021 года источник в ракетно-космической отрасли сообщил агентству «РИА Новости» состав намеченных экипажей для полета в 2022 году - в экипаж «Союз МС-21» получили назначения Олег Артемьев, Денис Матвеев и Сергей Корсаков. Однако, так как вероятно, что третьи места в кораблях «Союз» будут переданы американской стороне, возможно Сергей Корсаков отправится на МКС на американском космическом корабле.
17 мая 2021 года. На сейте ЦПК им.Ю.А.Гагарина указан дублирующий экипаж корабля «Союза МС-21». Согласно информации в разделе «Экипажи на подготовке» дублерами являются космонавты Сергей Прокопьев, Анна Кикина и Дмитрий Петелин.
19 июня 2021 года. Источник в ракетно-космической отрасли сообщил РИА Новости, что НАСА может забронировать еще одно место на российском корабле «Союз» для полёта астронавта на Международную космическую станцию весной 2022 года. При этом в полет может отправиться астронавт Лорел О’Хара.
29 сентября 2022 года. В 07:34:20 UTC (10:34:20) мск ТПК «Союз МС-21» отстыковался от узлового модуля «Причал» российского сегмента Международной космической станции. В 13:03:47 мск включился двигатель корабля «Союз МС-21» для сведения с орбиты. В 13:31:41 мск корабль «Союз МС-21» разделился на 3 отсека (бытовой, спускаемый аппарат и приборно-агрегатный). В 10:57:11 UTC (13:57:11 мск) спускаемый аппарат приземлился 147 км юго-восточнее Жезказгана.
Продолжительность полета корабля составила